Виздок в порошке — инструкция по применению

Инструкция по применению виздка в порошке, описание действия препарата, показания к применению порошка виздка, взаимодействие с другими лекарствами, применение виздка (порошок) при беременности. Инструкции:
Торговое название: ВИЗДОК
Международное название: Доцетаксел
Лекарственная форма:
Концентрат для приготовления раствора для инфузий 40 мг/мл в комплекте с растворителем
Показания к применению:
Атс классификация:
L Антинеопластические и иммуномодулирующие средства
L01 Антинеопластические средства
L01C Алкалоиды растительного происхождения и прочие препараты природного происхождения
L01C D Таксаны
Фарм. группа:
Противоопухолевые средства. Алкалоиды растительного происхождения. Доцетаксел. Код АТХ L01CD02
Условия хранения:
Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения:
2 года. Не применять после истечения срока годности.
Условия продажи: По рецепту
Описание: Вязкий раствор от светло-желтого до коричневого цвета.

Состав виздка в порошке

1 флакон содержит
1 құтының ішінде

Активное вещество виздка

доцетаксела тригидрата эквивалентно доцетакселу безводному 20 мг/0.5 мл, 80 мг/2 мл, 120 мг/3 мл
20 мг/0.5 мл, 80 мг/2 мл, 120 мг/3 мл сусыз доцетакселге баламалы доцетаксел тригидраты бар

Вспомогательные вещества в виздке

полисорбат 80. Растворитель - раствор этанола 13%
полисорбат 80. Еріткіш - этанол ерітіндісі 13%

Показания к применению порошка виздка

Рак молочной железы
  • в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантного лечения больных с операбельным раком молочной железы с поражением и без поражения лимфатических узлов.
У больных с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантное лечение следует проводить только больным, которые могут получать химиотерапию согласно международным критериям первичной терапии раннего рака молочной железы.
  • в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местно распространённым или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксической терапии по поводу этого состояния.
В качестве монотерапии предназначен для лечения больных с местно распространённым или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии. Предшествующая химиотерапия должна включать антрациклин или алкилирующий препарат.
  • в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных с местно распространённым или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии. Предшествующая химиотерапия должна включать антрациклин.
Немелкоклеточный рак лёгкого
  • предназначен для лечения больных с местно распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого после неэффективной предшествующей химиотерапии
  • в комбинации с цисплатином предназначен для лечения больных с нерезектабельным, местно распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого у больных, которым ранее не проводилась химиотерапия по поводу этого состояния
Рак предстательной железы
  • в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения больных с метастатическим раком предстательной железы, рефрактерным к гормональной терапии.
Аденокарцинома желудка
  • в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастро-эзофагеального отдела, предварительно не получавших химиотерапии по поводу метастазов.
Рак головы и шеи
  • в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных с местно распространённой сквамозноклеточной карциномой головы и шеи.
Cүт безі обыры
  • лимфа түйіндерінің зақымдануымен және зақымдануынсыз операция жасалатын сүт безі обырымен науқастарды доксорубицинмен және циклофосфамидпен біріктіріп адъювантты емдеуге арналған.
Лимфа түйіндерінің зақымдануынсыз операция жасалатын сүт безі обырымен науқастарда сүт безінің ерте обырын бастапқы емдеудің халықаралық критерийлеріне сай химиялық ем ала алатын науқастарға ғана адъювантты ем жүргізген жөн.
  • бұрын осы жай-күйіне орай цитоуытты ем алмаған сүт безінің жергілікті жайылған немесе метастаздық обырмен науқастарды доксорубицинмен біріктіріп емдеуге арналған.
Монотерапия ретінде тиімсіз цитоуытты емнен кейін жергілікті жайылған немесе метастаздық обырмен науқастарды емдеуге арналған. Алдыңғы химиялық емде антрациклин немесе алкилирлеуші препарат қамтылуы тиіс.
  • тиімсіз цитоуытты емнен кейін жергілікті жайылған немесе метастаздық обырмен науқастарды капецитабинмен біріктіріп емдеуге арналған. Алдыңғы химиялық емде антрациклин қамтылуы тиіс.
Ұсақ жасушалы емес өкпе обыры
  • алдыңғы тиімсіз химиялық емнен кейін жергілікті жайылған немесе ұсақ жасушалы емес метастаздық обырмен науқастарды емдеуге арналған
  • бұрын осы жай-күйіне орай химиялық ем жүргізілмеген жергілікті жайылған немесе ұсақ жасушалы емес метастаздық обырға шалдыққан резектабельді емес науқастарды цисплатинмен біріктіріп емдеуге арналған
Қуық асты безінің обыры
  • гормональді емге рефрактерлі қуық асты безінің метастаздық обырымен науқастарды преднизонмен немесе преднизолонмен біріктіріп емдеуге арналған.
Асқазан аденокарциномасы
  • метастаздарға орай алдын ала химиялық ем алмаған асқазанның метастаздық аденокарциномасымен, соның ішінде гастро-эзофагеальді бөлік аденокарциномасымен науқастарды цисплатинмен және 5-фторурацилмен біріктіріп емдеуге арналған.
Бас пен мойын обыры
  • бас пен мойынның жергілікті жайылған cквамозды-жасушалы карциномасымен науқастарды индукциялық цисплатинмен және 5-фторурацилмен біріктіріп емдеуге арналған.

Противопоказания виздка в порошке

  • повышенная чувствительность к компонентам препарата
  • исходное число нейтрофилов <1500/мкл крови
  • выраженные нарушения функции печени
  • беременность и период лактации
  • детский и подростковый возраст до 18 лет
  • препарат компоненттеріне жоғары сезімталдық
  • қандағы нейтрофильдердің бастапқы саны < 1500/мкл
  • бауыр қызметінің айқын бұзылулары
  • жүктілік пен лактация кезеңі
  • 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге

Побочные действия порошка виздка

Тяжесть побочных реакций Виздоком может возрастать при назначении его в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Ниже описаны все побочные эффекты, наблюдавшиеся при монотерапии, а также при комбинации Виздока с доксорубицином, цисплатином, трастузумабом, капецитабином, преднизоном или преднизолоном (представлены важные нежелательные реакции, связанные с лечением), доксорубицином и циклофосфамидом (важные нежелательные реакции, связанные с лечением), 5-фторурацилом (важные нежелательные реакции, связанные с лечением).

Виздок в дозе 100 мг/м2 в качестве монотерапии

Очень часто
  • нейтропения (обратимая и некумулятивная, наименьшее число клеток наблюдается, в среднем, на 7 день, средняя продолжительность тяжёлой нейтропении, т.е. < 500 клеток/м3, составляла 7 дней), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, понос и астения.
  • признаки нарушения нервной чувствительности лёгкой и средней степеней тяжести характеризующиеся парестезией, дизестезией и болями, в т.ч. жгучими. Нарушения нейромоторики выражаются, главным образом, в слабости. Симптомы разрешаются спонтанно в течение 3 месяцев. Данные об обратимости симптомов касаются 35,3% больных с нейротоксичностью после лечения 100 мг/м2 Виздока в качестве монотерапии. При развитии тяжёлой периферической нейротоксичности требуется снизить дозу.
  • реакции повышенной чувствительности: гиперемия, сыпь, с зудом или без него, ощущение стеснения в груди, боль в спине, одышка, высокая температура или озноб развиваются, как правило, через несколько минут после начала инфузии доцетаксела и бывают обычно, лёгкой или средней степеней тяжести. Тяжёлые реакции протекают с гипотензией и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью (эритемой).
  • обратимые кожные реакции, считающиеся, как правило, лёгкими или умеренно выраженными. Реакции характеризуются сыпью, в т.ч. местными высыпаниями, главным образом, на ногах и руках (в т.ч. тяжёлая форма синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии), а также на предплечьях, лице и груди, часто сопровождавшиеся зудом. Обычно, высыпания появляются в течение 1 недели после инфузии доцетаксела.
  • реакции на месте введения инфузии, обычно, носят лёгкую форму и заключаются в гиперпигментации, воспалении, покраснении или сухости кожи, флебите или кровоподтёке и отёке вены.
  • задержка жидкости в виде периферических отёков и реже в виде плеврального выпота, перикардиального выпота, асцита и увеличения веса тела. Периферические отёки, обычно, начинаются на нижних конечностях, могут принимать генерализованную форму с увеличением веса тела на 3 и более кг. Частота и степень тяжести задержки жидкости носят кумулятивный характер. Средняя кумулятивная доза на момент прекращения лечения превышала 1000 мг/м2, а среднее время обратимости задержки жидкости составляла 16,4 недели (от 0 до 42 недель). Задержка жидкости средней и тяжёлой степеней тяжести наступала позже (средняя кумулятивная доза: 818,9 мг/м2) у больных с премедикацией по сравнению с больными без премедикации (средняя кумулятивная доза: 489,7 мг/м2); однако, у некоторых больных она отмечалась на ранних курсах терапии.
  • инфекции (в т.ч. сепсис и пневмония, летальный исход в 1,7 %)
  • нейтропения, в том числе фебрильная, анемия
  • повышенная чувствительность
  • анорексия
  • периферическая сенсорная и периферическая моторная невропатия, дисгевзия
  • одышка
  • стоматит, диарея, тошнота, рвота
  • алопеция, кожные реакции, нарушение ногтей
  • миалгия
  • задержка жидкости, астения, боль
Часто
  • инфекции связанные с нейтропенией
  • тромбоцитопения
  • аритмия
  • гипотензия, гипертензия, геморрагия
  • запор, боли в животе, желудочно-кишечное кровотечение (в том числе тяжелая форма)
  • артралгия
  • реакции на месте введения инфузии, несердечные боли в груди
  • высокий билирубин в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение АСТ и АЛТ
Иногда
  • сердечная недостаточность
  • эзофагит
Редко
  • высыпания с последующей десквамацией, в редких случаях вынуждавшие прервать или отменить лечение Виздоком
  • тяжёлые изменения ногтей характеризующиеся гипопигментацией или гиперпигментацией и иногда болями и онихолизисом.
  • эпизоды кровотечения, сопровождающиеся тромбоцитопенией
Очень редко
  • алопеция необратимая
73% кожных реакций разрешаются в течение 21 дня

Виздок в дозе 75 мг/м2 в качестве монотерапии

Очень часто
  • инфекции
  • нейтропения, анемия, тромбоцитопения
  • анорексия
  • периферическая сенсорная невропатия
  • тошнота, стоматит, рвота, диарея
  • алопеция, кожные реакции
  • астения, задержка жидкости, боль
Часто
  • фебрильная нейтропения
  • повышенная чувствительность (нетяжёлая)
  • периферическая моторная невропатия
  • аритмия (нетяжёлая)
  • гипотензия
  • запор
  • нарушение ногтей (тяжёлое: 0,8%)
  • миалгия
  • повышение билирубина в крови
Виздок 75 мг/м2 в комбинации с доксорубицином

Очень часто
  • инфекции
  • нейтропения, в том числе фебрильная, анемия, тромбоцитопения
  • периферическая сенсорная невропатия
  • тошнота, стоматит, диарея, рвота, запор
  • алопеция
  • астения, задержка жидкости, боль, нарушение ногтей, кожные реакции
Часто
  • повышенная чувствительность
  • анорексия
  • периферическая моторная невропатия
  • сердечная недостаточность, аритмия (нетяжелая)
  • миалгия
  • реакции на месте введения инфузии
  • повышение билирубина, щелочной фосфатазы в крови
Иногда
  • гипотензия
  • повышение АСТ и АЛТ
Виздок 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином

Очень часто
  • инфекции
  • нейтропения, анемия, тромбоцитопения
  • повышенная чувствительность
  • анорексия
  • периферическая сенсорная и периферическая моторная невропатия
  • тошнота, рвота, диарея, стоматит
  • алопеция, нарушение ногтей, кожные реакции
  • миалгия
  • астения, задержка жидкости, лихорадка
  • Часто фебрильная нейтропения
  • аритмия
  • гипотензия
  • запор
  • реакции на месте введения, боль
  • повышение билирубина в крови, повышение АЛТ
Иногда
  • сердечная недостаточность
  • повышение АСТ и щелочной фосфатазы в крови
Виздок 100 мг/м2 в комбинации с трастузумабом

Очень часто
  • нейтропения, фебрильная нейтропения (в т.ч. нейтропения, протекающая с лихорадкой на фоне антибиотиков) или нейтропенический сепсис
  • анорексия
  • бессонница
  • парестезия, головная боль, дисгевзия, гиперестезия
  • усиление слёзоотделения; конъюнктивит
  • лимфоотек
  • эпистаксис, фаринголарингеальная боль, назофарингит, одышка, кашель, ринорея
  • тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит, диспепсия, боли в животе
  • алопеция, эритема, сыпь, нарушение ногтей
  • миалгия, артралгия, боли в конечностях, боли в костях, боли в спине
  • астения, периферический отёк, пирексия, усталость, воспаление слизистых оболочек, боль, гриппоподобное состояние, боли в грудной клетке, озноб
  • увеличение массы тела
Часто
  • сердечная недостаточность
  • летаргия
Виздок 75 мг/м2 в комбинации с капецитабином

Очень часто
  • нейтропения, анемия
  • анорексия, снижение аппетита
  • дисгевзия, парестезия
  • усиление слёзоотделения
  • фаринголарингеальная боль
  • стоматит, диарея, тошнота, рвота, запор, боли в животе, диспепсия
  • синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, алопеция, нарушение ногтей
  • миалгия, артралгия
  • астения, пирексия, усталость или слабость, периферические отёки
Часто
  • кандидоз ротовой полости
  • тромбоцитопения
  • дегидратация
  • головокружение, головная боль, периферическая невропатия
  • одышка, кашель, эпистаксис
  • боли в верхнем отделе живота, сухость во рту
  • дерматит, эритематозная сыпь, обесцвечивание ногтей, онихолизис
  • боли в конечностях, боли в спине
  • летаргия, боль
  • снижение массы тела, повышение билирубина в крови
Виздок 75 мг/м2 в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Очень часто
  • инфекции
  • нейтропения
  • анемия
  • анорексия
  • периферическая сенсорная невропатия, дисгевзия
  • тошнота, диарея, стоматит/фарингит, рвота
  • алопеция, нарушение ногтей (нетяжелое)
  • усталость, задержка жидкости (тяжелая: 0,6%)
Часто
  • тромбоцитопения, фебрильная нейтропения
  • повышенная чувствительность
  • периферическая моторная невропатия
  • усиление слёзоотделения
  • снижение функциональной способности левого желудочка
  • эпистаксис, одышка, кашель
  • экфолиативная сыпь
  • артралгия, миалгия
Адъювантная терапия 75 мг/м2 Виздока в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у больных с раком молочной железы с поражением и без поражения лимфоузлов

Очень часто
  • инфекции, нейтропеническая инфекция
  • анемия, нейтропения в том числе фебрильная, тромбоцитопения
  • анорексия
  • дисгевзия, периферическая сенсорная невропатия
  • конъюнктивит
  • приливы жара
  • тошнота, стоматит, рвота, диарея, запор
  • алопеция, кожные нарушения, нарушение ногтей
  • миалгия, артралгия
  • аменорея
  • астения, пирексия, периферические отёки
Часто
  • повышенная чувствительность
  • периферическая моторная невропатия
  • усиленное слёзоотделения
  • аритмия
  • гипотензия, флебит
  • кашель
  • боли в животе
  • увеличение или снижение массы тела
Иногда
  • синкопе, нейротоксичность, сонливость
  • лимфоотек
Редко
  • застойная сердечная недостаточность
Виздок 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом при аденокарциноме желудка

Очень часто
  • инфекции, в том числе нейтропенические
  • анемия, нейтропения, в том числе фебрильная, тромбоцитопения
  • повышенная чувствительность
  • анорексия
  • периферическая сенсорная невропатия
  • диарея, тошнота, стоматит, рвота
  • алопеция
  • летаргия, лихорадка, задержка жидкости (тяжелая/угрожающая жизни)
Часто
  • головокружение, периферическая моторная невропатия
  • усиление слёзоотделения
  • снижение слуха
  • аритмия
  • запор, желудочно-кишечные боли, эзофагит/дисфагия/одинофагия
  • зуд с сыпью, нарушение ногтей, шелушение кожи
Виздок 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом при раке головы и шеи

Индукционная химиотерапия с последующей радиотерапией

Очень часто
  • инфекции, в том числе нейтропенические
  • нейтропения, анемия, тромбоцитопения
  • анорексия
  • дизгевзия/паросмия, периферическая сенсорная невропатия
  • тошнота, стоматит, диарея, рвота
  • алопеция
  • летаргия, гипертермия, задержка жидкости, отёки
Часто
  • раковые боли
  • фебрильная нейтропения
  • повышенная чувствительность (нетяжёлая)
  • головокружение
  • усиление слёзоотделения, конъюнктивит
  • снижение слуха
  • ишемия миокарда
  • венозные изменения
  • запор, эзофагит/дисфагия/одинофагия, боли в животе, диспепсия, желудочно-кишечное кровотечение
  • зудящая сыпь, сухость кожи, шелушение кожи
  • миалгия
  • увеличение массы тела
Иногда
  • аритмия
Индукционная химиотерапия с последующей химиорадиотерапией

Очень часто
  • инфекции
  • нейтропения, в том числе фебрильная, анемия, тромбоцитопения
  • анорексия
  • дизгезия/паросмия, периферическая сенсорная невропатия
  • снижение слуха
  • тошнота, стоматит, рвота, диарея, эзофагит/дисфагия/одинофагия, запор
  • алопеция, зудящая сыпь
  • летаргия, пирексия, задержка жидкости, отёки, снижение массы тела
Часто
  • нейтропеническая инфекция
  • раковые боли
  • головокружение, периферическая моторная невропатия
  • усиление слёзоотделения
  • аритмия
  • диспепсия, желудочно-кишечные боли, желудочно-кишечное кровотечение
  • сухость кожи, шелушение кожи
  • миалгия
Иногда
  • повышенная чувствительность
  • конъюнктивит
  • ишемия миокарда
  • венозные изменения
  • увеличение массы тела
Опыт в постмаркетинговом периоде
  • подавление костного мозга и другие нежелательные гематологические реакции
  • диссеминированная внутрисосудистая коагуляция (ДВК), часто в связи с сепсисом или полиорганной недостаточностью
  • анафилактический шок, иногда с летальным исходом
Редко
  • острая миелоидная лейкемия и миелодиспластический синдром в связи с доцетакселем, когда его применяли в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами и/или лучевой терапией
  • конвульсии или временная потеря сознания в связи с применением доцетаксела. Иногда эти реакции развивались во время инфузии лекарственного препарата
  • ототоксичность, снижение слуха и/или потеря слуха
  • инфаркт миокарда
  • венозная тромбоэмболия
  • синдром острого респираторного дистресса, интерстициальной пневмонии и фиброза лёгких
  • радиационный пневмонит, у больных одновременно получавших лучевую терапию
  • обезвоживание в результате гастроинтестинальных изменений, перфорации, ишемического колита, колита и нейтропенического энтероколита
  • заворот кишок и кишечная непроходимость
  • ретроспективная реакция на облучение
  • задержка жидкости не сопровождающаяся эпизодами острой олигурии или гипотензии
  • обезвоживание и отёк лёгких
Очень редко
  • временное нарушение зрения (вспышки света, световые пятна, скотома), типично возникавшие во время инфузии лекарственного препарата и вместе с реакциями повышенной чувствительности. Они носили обратимый характер по прекращении инфузии.
  • усиленное слёзоотделение, в том числе и с конъюнктивитом в результате обструкции слёзного канала, приводящего к избыточному слёзообразованию
  • гепатит, иногда с летальным исходом, прежде всего у больных с предварительно существовавшим заболеванием печени
  • кожная красная волчанка и буллёзные высыпания, такие как многоформная эритема, синдром Стивенс-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях в развитии этих эффектов могли играть роль другие, сопутствующие факторы.
  • склеродермоподобные изменения, в связи с применением доцетаксела, которым обычно предшествовал периферический лимфоотек.
Виздок, ол химиялық емнің басқа дәрілерімен біріктіріліп тағайындалғанда, жағымсыз реакциялар ауырлығын арттыруы мүмкін. Төменде монотерапия кезінде, сондай-ақ Виздок доксорубицинмен, цисплатинмен, трастузумабпен, капецитабинмен, преднизонмен немесе преднизолонмен (емдеумен байланысты маңызды қолайсыз реакциялар берілген), доксорубицинмен және циклофосфамидпен (емдеумен байланысты маңызды қолайсыз реакциялар), 5-фторурацилмен (емдеумен байланысты маңызды қолайсыз реакциялар) біріктірілгенде байқалған барлық жағымсыз әсерлер сипатталған.

Виздок 100 мг/м2 дозада монотерапия ретінде

Өте жиі
  • нейтропения (қайтымды және жинақталусыз, жасушалардың ең аз саны, орта есеппен, 7-ші күні байқалады, яғни < 500 жасуша/м3 ауыр нейтропенияның орташа ұзақтығы 7 күн құрады), анемия, алопеция, жүрек айну, құсу, стоматит, іш өту және астения.
  • парестезиямен, дизестезиямен және ауырулармен, соның ішінде ашытулармен сипатталатын ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежелі жүйке сезімталдығының бұзылу белгілері. Нейромоторика бұзылулары, ең алдымен, әлсіздік сипатында айқындалады. Симптомдар 3 ай ішінде өздігінен басылады. Симптомдар қайтымдылығы туралы деректер монотерапия ретінде 100 мг/м2 Виздокпен емделуден кейін нейроуыттануға шалдыққан 35,3% науқасқа қатысты. Ауыр шеткергі нейроуыттылық дамығанда дозаны азайту қажет болады.
  • жоғары сезімталдық реакциялары: гиперемия, қышытатын немесе онсыз бөртпе, кеуденің қысылуын сезіну, арқаның ауыруы, ентігу, жоғары температура немесе қалтырау, негізінен, доцетаксел инфузиясы басталғаннан кейін бірнеше минуттан соң дамиды, әдетте, ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежеде болады. Ауыр реакциялар гипотензиямен және/немесе бронх түйілуімен немесе жайылған бөртумен (эритема) өтеді.
  • әдетте, жеңіл немесе орташа айқын болып саналатын қайтымды тері реакциялары. Реакциялар, ең алдымен, аяқ пен қолдағы (соның ішінде алақан-табан эритродизестезиясы синдромының ауыр түрі), сондай-ақ білектердегі, бет пен кеудедегі көбіне қышынумен қатар жүретін бөртумен, соның ішінде жергілікті бөртулермен сипатталады. Әдетте, бөртпелер доцетаксел инфузиясынан кейін 1 аптадан соң білінеді.
  • инфузия енгізген жердегі реакциялар, әдетте, жеңіл түрде болады және гиперпигментация, қабыну, терінің қызаруы немесе құрғауы, флебит немесе қанталаулар және көктамыр ісінуі ретінде көріністеледі.
  • шеткергі ісінулер түрінде және сирегірек плевралық жалқық, перикардиальді жалқық, асцит және денеге салмақ қосу түрінде сұйықтықтың іркілуі. Шеткергі ісінулер, әдетте, аяқтарда басталады, дене салмағының 3 және одан көп кг артуымен жайылған түрге енуі мүмкін. Сұйықтық іркілісінің жиілігі және ауырлық дәрежесі жинақталған сипатта болады. Орташа жинақтаушы дозасы емдеу тоқтатылған сәтте 1000 мг/м2 асып кетті, сұйықтық іркілісінің орташа қайтымдылық уақыты 16,4 апта (0-ден 42 аптаға дейін) құрады. Ауырлығы орташа және ауыр дәрежедегі сұйықтық іркілісі (орташа жинақтаушы доза: 818,9 мг/м2), премедикациясыз науқастармен салыстырғанда (орташа жинақтаушы доза: 489,7 мг/м2), премедикация жасалған науқастарда кешірек басталды; дегенмен, кейбір науқастарда ол емдеудің ертерек курстарында болды.
  • жұқпалар (соның ішінде сепсис пен пневмония, өліммен аяқталуы 1,7 %)
  • нейтропения, соның ішінде фебрильді, анемия
  • жоғары сезімталдық
  • анорексия
  • шеткергі сенсорлы және шеткергі моторлы невропатия, дисгевзия
  • ентігу
  • стоматит, диарея, жүрек айну, құсу
  • алопеция, тері реакциялары, тырнақтардың бұзылуы
  • миалгия
  • сұйықтық іркілісі, астения, ауыру
Жиі
  • нейтропениямен байланысты жұқпалар
  • тромбоцитопения
  • аритмия
  • гипотензия, гипертензия, геморрагия
  • іш қату, іштің ауыруы, асқазан-ішектен қан кету (соның ішінде ауыр түрі)
  • артралгия
  • инфузия енгізген жердегі реакциялар, кеуденің жүректік емес ауырулары
  • қандағы жоғары билирубин, қандағы сілтілік фосфатаза деңгейінің артуы, АСТ және АЛТ ұлғаюы
Кейде
  • жүрек жеткіліксіздігі
  • эзофагит
Сирек
  • Виздокпен емдеуді үзуге немесе тоқтатуға мәжбүрлеген сирек жағдайларда кейіннен десквамацияға ұласатын бөртпелер
  • гипопигментациямен немесе гиперпигментациямен әрі кейде ауырулармен және онихолизиспен қатар жүретін тырнақтардың ауыр өзгерістері.
  • тромбоцитопениямен қатар жүретін қан кету көріністері
Өте сирек
  • қайтымсыз алопеция
73% тері реакциялары 21 күн ішінде басылады

Виздок 75 мг/м2 дозада монотерапия ретінде

Өте жиі
  • жұқпалар
  • нейтропения, анемия, тромбоцитопения
  • анорексия
  • шеткергі сенсорлы невропатия
  • жүрек айну, стоматит, құсу, диарея
  • алопеция, тері реакциялары
  • астения, сұйықтық іркілісі, ауыру
Жиі
  • фебрильді нейтропения
  • жоғары сезімталдық (ауыр емес)
  • шеткергі моторлы невропатия
  • аритмия (ауыр емес)
  • гипотензия
  • іш қату
  • тырнақтардың бұзылуы (ауыр: 0,8%)
  • миалгия
  • қандағы билирубин жоғарылауы
Доксорубицинмен біріктірілген 75 мг/м2 Виздок

Өте жиі
  • жұқпалар
  • нейтропения, соның ішінде фебрильді, анемия, тромбоцитопения
  • шеткергі сенсорлы невропатия
  • жүрек айну, стоматит, диарея, құсу, іш қату
  • алопеция
  • астения, сұйықтық іркілісі, ауыру, тырнақтардың бұзылуы, тері реакциялары
Жиі
  • жоғары сезімталдық
  • анорексия
  • шеткергі моторлық невропатия
  • жүрек жеткіліксіздігі, аритмия (ауыр емес)
  • миалгия
  • инфузия енгізген жердегі реакциялар
  • қандағы билирубин, сілтілік фосфатаза жоғарылауы
Кейде
  • гипотензия
  • АСТ және АЛТ ұлғаюы
Цисплатинмен біріктірілген 75 мг/м2 Виздок

Өте жиі
  • жұқпалар
  • нейтропения, анемия, тромбоцитопения
  • жоғары сезімталдық
  • анорексия
  • шеткергі сенсорлы және шеткергі моторлық невропатия
  • жүрек айну, құсу, диарея, стоматит
  • алопеция, тырнақтардың бұзылуы, тері реакциялары
  • миалгия
  • астения, сұйықтық іркілісі, қызба
Жиі
  • фебрильді нейтропения
  • аритмия
  • гипотензия
  • іш қату
  • енгізген жердегі реакциялар, ауыру
  • қандағы билирубин жоғарылауы, АЛТ ұлғаюы
Кейде
  • жүрек жеткіліксіздігі
  • қандағы АСТ және сілтілік фосфатаза жоғарылауы
Трастузумабпен біріктірілген 100 мг/м2 Виздок

Өте жиі
  • нейтропения, фебрильді нейтропения (соның ішінде антибиотиктер аясындағы қызбамен өтетін нейтропения) немесе нейтропениялық сепсис
  • анорексия
  • ұйқысыздық
  • парестезия, бас ауыру, дисгевзия, гиперестезия
  • жас ағудың күшеюі; конъюнктивит
  • лимфа ісінуі
  • эпистаксис, фаринголарингеальді ауыру, назофарингит, ентігу, жөтел, ринорея
  • жүрек айну, диарея, құсу, іш қату, стоматит, диспепсия, іштің ауыруы
  • алопеция, эритема, бөртпе, тырнақтардың бұзылуы
  • миалгия, артралгия, аяқ-қолдың ауыруы, сүйектердің ауыруы, арқаның ауыруы
  • астения, шеткергі ісіну, пирексия, шаршау, шырышты қабықтардың қабынуы, ауыру, тұмауға ұқсас ахуал, кеуде қуысының ауыруы, қалтырау
  • денеге салмақ қосу
Жиі
  • жүрек жеткіліксіздігі
  • летаргия
Капецитабинмен біріктірілген 75 мг/м2 Виздок

Өте жиі
  • нейтропения, анемия
  • анорексия, тәбеттің төмендеуі
  • дисгевзия, парестезия
  • жас ағудың күшеюі
  • фаринголарингеальді ауыру
  • стоматит, диарея, жүрек айну, құсу, іш қату, іштің ауыруы, диспепсия
  • алақан-табан эритродизестезиясы синдромы, алопеция, тырнақтардың бұзылуы
  • миалгия, артралгия
  • астения, пирексия, шаршау немесе әлсіздік, шеткергі ісінулер
Жиі
  • ауыз қуысының кандидозы
  • тромбоцитопения
  • дегидратация
  • бас айналу, бас ауыру, шеткергі невропатия
  • ентігу, жөтел, эпистаксис
  • іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы, ауыздың кеберсуі
  • дерматит, эритематозды бөртпе, тырнақтың түссізденуі, онихолизис
  • аяқ-қолдың ауыруы, арқаның ауыруы
  • летаргия, ауыру
  • дене салмағының төмендеуі, қандағы билирубин жоғарылауы
Преднизонмен немесе преднизолонмен біріктірілген 75 мг/м2 Виздок

Өте жиі
  • жұқпалар
  • нейтропения
  • анемия
  • анорексия
  • шеткергі сенсорлы невропатия, дисгевзия
  • жүрек айну, диарея, стоматит/фарингит, құсу
  • алопеция, тырнақтардың бұзылуы (ауыр емес)
  • шаршау, сұйықтық іркілісі (ауыр: 0,6 %)
Жиі
  • тромбоцитопения, фебрильді нейтропения
  • жоғары сезімталдық
  • шеткергі моторлы невропатия
  • жас ағудың күшеюі
  • сол жақ қарыншаның қызмет атқару қабілетінің төмендеуі
  • эпистаксис, ентігу, жөтел
  • эксфолиативті бөртпе
  • артралгия, миалгия
Лимфа түйіндерінің зақымдануымен және зақымдануынсыз сүт безі обырымен науқастарда доксорубицинмен және циклофосфамидпен біріктірілген 75 мг/м2 Виздокпен адъювантты емдеу

Өте жиі
  • жұқпалар, нейтропениялық жұқпа
  • анемия, нейтропения, соның ішінде фебрильді, тромбоцитопения
  • анорексия
  • дисгевзия, шеткергі сенсорлы невропатия
  • конъюнктивит
  • ыстық кернеулер
  • жүрек айну, стоматит, құсу, диарея, іш қату
  • алопеция, терінің бұзылулары, тырнақтардың бұзылуы
  • миалгия, артралгия
  • аменорея
  • астения, пирексия, шеткергі ісінулер
Жиі
  • жоғары сезімталдық
  • шеткергі моторлы невропатия
  • жас ағудың күшеюі
  • аритмия
  • гипотензия, флебит
  • жөтел
  • іштің ауыруы
  • дене салмағының артуы немесе кемуі
Кейде
  • синкопе, нейроуыттылық, ұйқышылдық
  • лимфа ісінуі
Сирек
  • іркілісті жүрек жеткіліксіздігі
Асқазан аденокарциномасында цисплатинмен және 5-фторурацилмен біріктірілген 75 мг/м2 Виздок

Өте жиі
  • жұқпалар, соның ішінде нейтропениялық
  • анемия, нейтропения, соның ішінде фебрильді, тромбоцитопения
  • жоғары сезімталдық
  • анорексия
  • шеткергі сенсорлы невропатия
  • диарея, жүрек айну, стоматит, құсу
  • алопеция
  • летаргия, қызба, сұйықтық іркілісі (ауыр/өмірге қатерлі)
Жиі
  • бас айналу, шеткергі моторлы невропатия
  • жас ағудың күшеюі
  • естудің кемуі
  • аритмия
  • іш қату, асқазан-ішек ауырулары, эзофагит/дисфагия/одинофагия
  • бөртпелі қышыну, тырнақтардың бұзылуы, терінің қабыршақтануы
Бас пен мойын обырында цисплатинмен және 5-фторурацилмен біріктірілген 75 мг/м2 Виздок

Кейіннен радиоем жүргізілетін индукциялық химиялық ем

Өте жиі
  • жұқпалар, соның ішінде нейтропениялық
  • нейтропения, анемия, тромбоцитопения
  • анорексия
  • дисгевзия/паросмия, шеткергі сенсорлы невропатия
  • жүрек айну, стоматит, диарея, құсу
  • алопеция
  • летаргия, гипертермия, сұйықтық іркілісі, ісінулер
Жиі
  • обыр аурулары
  • фебрильді нейтропения
  • жоғары сезімталдық (ауыр емес)
  • бас айналу
  • жас ағудың күшеюі, конъюнктивит
  • естудің кемуі
  • миокард ишемиясы
  • көктамырлық өзгерістер
  • іш қату, эзофагит/дисфагия/одинофагия, іштің ауыруы, диспепсия, асқазан-ішектен қан кету
  • қышытатын бөртпе, терінің құрғауы, терінің қабыршақтануы
  • миалгия
  • денеге салмақ қосу
Кейде
  • аритмия
Кейіннен химиялық -радиоем жүргізілетін индукциялық химиялық ем

Өте жиі
  • жұқпалар
  • нейтропения, соның ішінде фебрильді, анемия, тромбоцитопения
  • анорексия
  • дисгевзия/паросмия, шеткергі сенсорлы невропатия
  • естудің кемуі
  • жүрек айну, стоматит, құсу, диарея, эзофагит/дисфагия/одинофагия, іш қату
  • алопеция, қышытатын бөртпе
  • летаргия, пирексия, сұйықтық іркілісі, ісінулер, дене салмағының кемуі
Жиі
  • нейтропениялық жұқпа
  • обыр аурулары
  • бас айналу, шеткергі моторлы невропатия
  • жас ағудың күшеюі
  • аритмия
  • диспепсия, асқазан-ішек ауырулары, асқазан-ішектен қан кету
  • терінің құрғауы, терінің қабыршақтануы
  • миалгия
Кейде
  • жоғары сезімталдық
  • конъюнктивит
  • миокард ишемиясы
  • көктамырлық өзгерістер
  • денеге салмақ қосу
Постмаркетингтік кезеңдегі тәжірибе
  • сүйек кемігінің бәсеңдеуі және басқа қолайсыз гематологиялық реакциялар
  • жиі сепсиспен немесе көп ағзалық жеткіліксіздікпен байланысты болатын диссеминацияланған тамырішілік коагуляция (ДТК)
  • кейде өліммен аяқталатын анафилактикалық шок
Сирек
  • доцетакселмен байланысты, оны химиялық емнің басқа дәрілерімен және/немесе сәулемен емдеумен біріктірген кездегі жедел миелоидты лейкемия және миелодисплазиялық синдром
  • доцетаксел қолданумен байланысты конвульсиялар немесе уақытша естен тану. Кейде бұл реакциялар дәрілік препаратты инфузиялау кезінде дамыған.
  • отоуыттылық, естудің кемуі және/немесе естімей қалу
  • миокард инфарктісі
  • көктамыр тромбоэмболиясы
  • жедел респираторлық дистресс синдромы, интерстициальді пневмония және өкпе фиброзы
  • бір мезгілде сәулелі ем алатын науқастардағы радиациялық пневмонит
  • гастроинтестинальді өзгерістер, тесілулер, ишемиялық колит, колит және нейтропениялық энтероколит нәтижесінде сусыздану
  • iшектің бұратылуы және ішек бітелісі
  • сәулеленуге ретроспективті реакция
  • жедел олигурия немесе гипотензия көріністерімен қатар жүрмейтін сұйықтық іркілісі
  • сусыздану және өкпе ісінуі
Өте сирек
  • дәрілік препарат инфузиясы кезінде және жоғары сезімталдық реакцияларымен бірге типтес туындайтын көрудің уақытша нашарлауы (жарық жарқылдары, жарық дақтары, скотома). Олар инфузия аяқталғаннан кейін қайтымды сипатта болды.
  • жас ағудың күшеюі, соның ішінде көз жасының шамадан тыс түзілуіне әкелетін жас өзегінің тарылуы нәтижесіндегі конъюнктивитпен де болады
  • ең алдымен алдын ала болған бауыр ауруымен науқастардағы, кейде өліммен аяқталатын гепатит
  • терінің қызыл жегісі және көп түрлі эритема, Стивенс-Джонсон синдромы, уытты эпидермалық некролиз сияқты буллездік бөртпелер. Кейбір жағдайларда осы әсерлердің дамуында басқа да қатарлас факторлар рөл атқаруы мүмкін.
  • алдында әдетте шеткергі лимфа ісінуі болатын доцетаксел қолданумен байланысты склеродермаға ұқсас өзгерістер.

Особые указания к применению

В случае рака молочной железы и немелкоклеточного рака лёгкого премедикация, заключающаяся в применении перорального кортикостероидного гормона, например, дексаметазона по 16 мг в день (т.е. по 8 мг дважды в день) в течение 3 дней, начиная за 1 день до применения доцетаксела (если нет противопоказаний), может снизить частоту развития и степень задержки жидкости в организме, а также выраженность реакций повышенной чувствительности. В случае рака простаты премедикация состоит из приема перорального дексаметазона в дозе по 8 мг за 12 часов, 3 часа и 1 час до инфузии доцетаксела.

Гематология
Нейтропения является самой частой нежелательной реакцией доцетаксела. Число нейтрофилов достигает самого низкого уровня, в среднем, на 7 день, но этот срок может быть короче у предварительно интенсивно леченых больных. Частый контроль полной картины крови следует проводить всем больным, получающим доцетаксел. Лечение Виздоком следует возобновлять, когда число нейтрофилов восстановится до уровня ≥ 1.500 клеток/мм3.

В случае тяжёлой нейтропении (< 500 клеток/мм3 в течение 7 и более дней) во время курса терапии Виздоком, в последующие курсы лечения рекомендуется снизить дозу, либо применить соответствующее симптоматическое лечение.

У больных, леченных комбинацией Виздока с цисплатином и 5-фторурацилом (ТЦФ), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции развивались реже, если больные с профилактической целью получали Г-КСФ. Больным, получающим ТЦФ, следует проводить профилактику Г-КСФ для снижения риска развития осложнённой нейтропении (фебрильная нейтропения, затяжная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует проводить строгий мониторинг больных, находящихся на лечении ТЦФ.

У больных, лечившихся доцетакселем в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (ТАЦ), фебрильная нейтропения и нейтропенические инфекции встречались реже, когда больным проводили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Вопрос о необходимости первичной профилактики с помощью Г-КСФ следует рассмотреть в случае больных, которые получают адъювантную терапию ТАЦ по поводу рака молочной железы, чтобы снизить риск осложнённой нейтропении (фебрильная нейтропения, пролонгированная нейтропения или нейтропеническая инфекция). Следует вести тщательное наблюдение за больными, получающими ТАЦ.

Реакции повышенной чувствительности
Больные подлежат строгому наблюдению для выявления реакций повышенной чувствительности, особенно, во время первой и второй инфузий. Реакции повышенной чувствительности могут возникнуть в первые минуты инфузии доцетаксела, поэтому все средства, необходимые для лечения гипотензии и бронхоспазма, должны быть наготове. В случае развития реакций повышенной чувствительности слабо выраженные симптомы, такие как гиперемия или локализованные кожные реакции, не требуют отмены лечения, тогда как тяжёлые реакции, например, тяжёлая гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь (эритема) требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующего лечения. Нельзя вновь подвергать лечению Виздоком больных, у которых имела место тяжёлая реакция повышенной чувствительности.

Кожные реакции
Наблюдалась кожная эритема с отёком и последующей десквамацией, локализованная на конечностях (ладони рук и подошвы стоп). Были зарегистрированы тяжёлые симптомы, такие как сыпь с последующей десквамацией, повлёкшие за собой прерывание или отмену доцетаксела.

Задержка жидкости
Следует вести строгое наблюдение за больными с тяжёлой формой задержки жидкости, например, с плевральным выпотом, перикардиальным выпотом и асцитом.

Больные с нарушением функции печени

Больные, получающие 100 мг/м2 дозы доцетаксела в качестве монотерапии и имевшие уровни трансаминаз в крови [АЛТ и/или АСТ], более чем в 1,5 раза превосходившие верхний предел нормы (ВПН), в сочетании с уровнем щелочной фосфатазы, более чем в 2,5 раза превосходящим ВПН, выше риск развития тяжёлых нежелательных реакций таких, как смерть в результате токсичности, включая сепсис и гастроинтестинальные кровотечения, которые могут быть летальными, фебрильную нейтропению, инфекции, тромбоцитопению, стоматит и астению. Таким образом, рекомендуемая доза доцетаксела для больных с повышенными показателями функции печени (ПФП) составляет 75 мг/м2. ПФП следует измерять на исходном этапе и перед каждым очередным циклом.

При уровне билирубина в крови выше нормы и/или при АЛС и АСТ в 3,5 раза выше ВПН наряду с уровнем щелочной фосфатазы в 6 раз выше ВПН корректировка дозы не рекомендуется - доцетаксел применять нельзя, если нет строгих показаний.

Комбинация с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения аденокарциномы желудка: из ведущего клинического исследования были исключены больные с АЛТ и/или АСТ в 1,5 раза выше ВПН и с сопутствующим повышением щелочной фосфатазы в 2,5 раза выше ВПН и уровнем билирубина выше нормы. Для таких больных коррекция дозы не рекомендована – при отсутствии строгих показаний доцетаксел не назначают. Данных о больных со сниженной функцией печени, леченных комбинацией Виздока по другим показаниям, нет.

Больные с нарушением функции почек
Данных о лечении Виздоком больных с тяжёлым нарушением функции почек нет.

Нервная система
При развитии тяжёлой периферической нейротоксичности необходимо снизить дозу.

Сердечная токсичность
Сердечная недостаточность наблюдалась у больных, получавших Виздок в комбинации с трастузумабом, в особенности, после химиотерапии, содержавшей антрациклин (доксорубицин или эпирубицин). Недостаточность может носить среднюю или тяжёлую степени тяжести и приводить к летальному исходу. При планировании лечения Виздоком в комбинации с трастузумабом следует оценить исходное состояние сердечной деятельности. В последующем, во время лечения необходимо контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца), с целью выявления больных с возможным развитием дисфункции сердца. Подробности см. в инструкции по медицинскому применению трастузумаба.

Прочее
И мужчины, и женщины должны применять контрацепцию во время лечения, а для мужчин она необходима ещё, по крайнеё мере, в течение 6 месяцев после прекращения терапии.

Дополнительные предостережения в случае адъювантной терапии рака молочной железы

Осложнённая нейтропения
В случае осложнённой нейтропении (затяжная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекция) может потребоваться применение Г-КСФ и снижение дозы доцетаксела.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта
Такие симптомы, как ранние боли в животе и чувствительность при надавливании, высокая температура, понос с нейтропенией или без неё, могут быть ранними проявлениями тяжёлой желудочно-кишечной токсичности, они подлежат обследованию и незамедлительному лечению.

Застойная сердечная недостаточность
Во время лечения и в последующий после него период следует вести наблюдение с целью выявления симптомов застойной сердечной недостаточности.

Лейкемия
Вследствие риска развития замедленной миелодисплазии или миелоидной лейкемии у больных, получавших Виздок, доксорубицин и циклофосфамид (ТДЦ), требуется вести наблюдение за гематологическими показателями.

Больные с наличием 4 и более поражённых лимфоузлов
В ходе промежуточного анализа соотношение пользы и риска схемы ТДЦ у больных с 4 и более поражёнными лимфоузлами не было точно установлено.

Больные пожилого возраста
Данные о применении Виздока в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом у больных старше 70 лет ограничены. При применении ТЦФ следует обеспечить строгое наблюдение за больными пожилого возраста.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Исследований влияния на способность управлять автомобилем и рабочими механизмами не проводилось.
Доцетаксел қолдануға дейін 1 күн бұрыннан бастап (егер қарсы көрсетілімдер жоқ болса), 3 күн бойы ішу арқылы кортикостероидты гормон, мысалы, күніне 16 мг дексаметазон (яғни, күніне екі рет 8 мг) қолданумен атқарылатын сүт безі обыры мен ұсақ жасушалы емес өкпе обырының жеңіл премедикациясы жағдайында организмде сұйықтық іркілісінің даму жиілігі мен дәрежесін, сондай-ақ жоғары сезімталдық реакцияларының айқындылығын азайтуға болады. Простата обыры жағдайындағы премедикация доцетаксел инфузиясына дейін 12 сағат, 3 сағат және 1 сағат бұрын 8 мг дозада ішу арқылы дексаметазон қабылдаудан тұрады.

Гематология

Нейтропения – доцетакселдің ең жиі қолайсыз реакциясы. Нейтрофильдер саны ең төмен деңгейіне, орта есеппен, 7 күні жетеді, бірақ бұл мерзім алдын ала қарқынды емделген науқастарда қысқалау болуы мүмкін. Қанның толық көрінісін жиі бақылауды доцетаксел алатын емделушілердің бәріне жүргізген жөн. Виздокпен емдеуді нейтрофильдер саны ≥ 1.500 жасуша/мм3деңгейіне дейін қалпына келгенде жаңғыртқан дұрыс.

Виздокпен емдеу курсы кезіндегі ауыр нейтропения (7 және одан көп күн ішіндегі < 500 жасуша/мм2) жағдайында емдеудің кейінгі курстарында дозаны азайту немесе тиісті симптоматикалық ем қолдану ұсынылады. Виздоктың цисплатинмен және 5-фторурацилмен (ТЦФ) біріктірілімімен емделген науқастарда, егер науқастар алдын алу мақсатында Г-КСФ алған болса, фебрильді нейтропения мен нейтропениялық жұқпалар сирек дамыды. ТЦФ алатын науқастарға асқынған нейтропенияның (фебрильді нейтропения, ұзаққа созылатын нейтропения немесе нейтропениялық жұқпа) даму қаупін азайту үшін Г-КСФ алдын алу емін жүргізген жөн. ТЦФ емінде жүрген науқастарға қатаң түрде мониторинг өткізу керек.

Доксорубицинмен және циклофосфамидпен (ТАЦ) біріктірілген доцетакселмен емделген науқастарда, науқастарға Г-КСФ көмегімен алғашқы алдын алу емі жасалғанда, фебрильді нейтропения мен нейтропениялық жұқпалар сирек кездесті. Асқынған нейтропения (фебрильді нейтропения, ұзарып кеткен нейтропения немесе нейтропениялық жұқпа) қатерін азайту үшін сүт безі обырына орай ТАЦ адъювантты емін алатын науқастар жағдайында Г-КСФ көмегімен алғашқы алдын алу емінің қажеттілігі туралы мәселені қарастыру керек. ТАЦ алатын науқастарға мұқият қадағалау жүргізген жөн.

Жоғары сезімталдық реакциялары
Науқастар, әсіресе, бірінші және екінші инфузия кезінде жоғары сезімталдық реакцияларын анықтау мақсатында қатаң қадағалауды қажет етеді. Жоғары сезімталдық реакциялары доцетаксел инфузиясының алғашқы минуттарында пайда болуы мүмкін, сондықтан гипотензия мен бронх түйілуін емдеу үшін қажет дәрілердің бәрі әзір тұруы тиіс. Жоғары сезімталдық реакциялары дамыған жағдайда гиперемия немесе шоғырланған тері реакциялары сияқты айқындылығы әлсіз симптомдар емнің тоқтатылуын талап етпейді, ал ауыр реакциялар, мысалы, ауыр гипотензия, бронх түйілуі немесе жайылған бөртпе (эритема) доцетаксел енгізуді дереу тоқтатып, тиісті ем жүргізуді талап етеді. Жоғары сезімталдықтың ауыр реакциясы орын алған науқастарды Виздокпен қайта емдеуге болмайды.

Тері реакциялары
Ісінулерге және аяқ-қолда (қол алақандары және табан ұлтарақтары) шоғырланған десквамацияға ұласатын тері эритемасы байқалды. Доцетакселді үзуге немесе тоқтатуға түрткі болатын кейінгі десквамациясы бар бөртпе сияқты ауыр симптомдар тіркелген.

Сұйықтық іркілісі
Сұйықтық іркілуінің ауыр түріне, мысалы, плевралық жалқық, перикардиальді жалқық және асцитке шалдыққан науқастарға қатаң қадағалау жүргізген жөн.

Бауыр қызметі бұзылған науқастар

Монотерапия ретінде 100 мг/м2 доцетаксел дозасын алатын және қандағы трансаминазалар деңгейі [АЛТ және/немесе АСТ] жоғарғы қалып шегінен (ЖҚШ) 1,5 еседен артық асып кететін науқастарда ЖҚШ-нен 2,5 еседен көп асып түсетін сілтілік фосфатаза деңгейі қосылғанда өлімге ұшыратуы мүмкін сепсис пен гастроинтестинальді қан кетулерді, фебрильді нейтропенияны, жұқпаны, тромбоцитопенияны, стоматит пен астенияны қоса, уыттану нәтижесінде өлу сияқты ауыр қолайсыз реакциялардың даму қатері жоғары. Осылайша, бауыр қызметінің көрсеткіштері (БҚК) жоғарылаған науқастарға ұсынылатын доцетаксел дозасы 75 мг/м2 құрайды. БҚК бастапқы сатыда және әрбір кезекті цикл алдында өлшену керек.

Қандағы билирубиннің қалып шегінен жоғары деңгейінде және/немесе ЖҚШ-нен 6 есе жоғары сілтілік фосфатаза деңгейімен қатар АЛС мен АСТ ЖҚШ-нен 3,5 есе жоғары болғанда дозаны түзету ұсынылмайды – егер қатаң көрсетілімдер болмаса, доцетаксел қолдануға болмайды.

Асқазан аденокарциномасын емдеу үшін цисплатинмен және 5-фторурацилмен біріктіру: жетекші клиникалық зерттеуден АЛТ және/немесе АСТ ЖҚШ-нен 1,5 есе жоғары және сілтілік фосфатаза деңгейі ЖҚШ-нен 2,5 есе қатарлас артатын және билирубин деңгейі қалып шегінен жоғары науқастар шығарылды. Мұндай науқастарға дозаны түзету ұсынылмаған – қатаң көрсетілімдері болмаса, доцетаксел тағайындалмайды. Басқа көрсетілімдер бойынша Виздок біріктірілімімен емделген, бауыр қызметі төмендеген науқастар туралы деректер жоқ.

Бүйрек қызметі бұзылған науқастар
Бүйрек қызметі ауыр бұзылған науқастарды Виздокпен емдеу жөнінде деректер жоқ.

Жүйке жүйесі
Ауыр шеткергі нейроуыттылық дамығанда дозаны азайту қажет.

Жүрек жеткіліксіздігі
Трастузумабпен біріктіріп Виздок алған науқастарда, әсіресе, құрамында антрациклин (доксорубицин немесе эпирубицин) бар химиялық емнен кейін жүрек жеткіліксіздігі байқалды. Жеткіліксіздік ауырлығы орташа немесе ауыр дәрежелі болып, өліммен аяқталуға әкеп соқтыруы мүмкін. Трастузумабпен біріктірілген Виздокпен емделу жоспарланғанда жүрек қызметінің бастапқы жағдайын бағалау керек. Кейіннен, жүрек қызметінің бұзылуы дамуы мүмкін науқастарды анықтау мақсатында емделу кезінде (мысалы, әр 3 ай сайын) жүрек қызметін бақылау қажет. Толығырақ трастузумабты медицинада қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Басқа жайттар
Емделу кезінде ерлер де, әйелдер де контрацепция қолдануы тиіс, ал ерлерге ол емдеуді тоқтатқаннан кейін, ең болмаса, тағы 6 ай бойы қажет.

Сүт безі обырының адъювантты емі жағдайында қосымша сақтандырулар

Асқынған нейтропения
Асқынған нейтропения жағдайында (ұзаққа созылатын нейтропения, фебрильді нейтропения немесе жұқпа) Г-КСФ қолдану және доцетаксел дозасын азайту қажет болады.

Асқазан-ішек жолы тарапынан реакциялар
Іштің ерте білінген ауырулары және басқан кездегі сезімталдық сияқты симптомдар, жоғары температура, нейтропениямен немесе онсыз іш өту ауыр асқазан-ішектік уыттанудың ерте көріністері болуы мүмкін, олар тексеруден өткізілуі және шұғыл емделуі тиіс.

Іркілісті жүрек жеткіліксіздігі
Емделу кезінде және әріқарай одан кейінгі кезеңде іркілісті жүрек жеткіліксіздігі симптомдарын анықтау мақсатында қадағалау жүргізген жөн.

Лейкемия
Виздок, доксорубицин және циклофосфамид (ТДЦ) алған науқастарда баяу миелодисплазия немесе миелоидты лейкемияның даму қаупіне орай, гематологиялық көрсеткіштерге бақылау жасау ұсынылады.

4 және одан көп зақымданған лимфа түйіндері бар науқастар
Аралық талдаулар барысында 4 және одан көп зақымданған лимфа түйіндері бар науқастарда ТДЦ сызбасындағы пайда мен қатер арақатынасы нақты анықталмаған.

Егде жастағы науқастар
70 жастан асқан науқастарда доксорубицинмен және циклофосфамидпен біріктірілген Виздок қолдану жөнінде деректер шектеулі. ТЦФ қолданылғанда егде жастағы науқастарды қатаң қадағалаумен қамтамасыз ету керек.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері
Автокөлік және жұмысшы механизмдерді басқару қабілетіне ықпал етуіне зерттеулер жүргізілмеген.

Дозировка и способ применения

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным (исключая больных раком предстательной железы) до введения Виздока проводится премедикация, например дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза/сут.) внутрь, в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела.

У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения Виздока

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Виздок вводится в виде одночасовой в/в инфузии каждые 3 недели.

При адъювантной терапии больных с операбельной формой рака молочной железы рекомендуемая доза Виздока составляет 75 мг/м2 через 1 час после введения доксорубицина (50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2) каждые 3 недели. Всего 6 циклов.

При монотерапии Виздок вводят в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели. При комбинации с доксорубицином (50 мг/м2) или капецитабином (1250 мг/м2 внутрь 2 в течение 2 недель с последующим недельным перерывом) доцетаксел вводят в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели.

При комбинации с трастузумабом рекомендованная доза Виздока составляет 100 мг/м2 каждые 3 недели. Дозы и способы введения трастузумаба определяются инструкцией по применению трастузумаба.

При немелкоклеточном раке легкого Виздок вводят в дозе 75 мг/м2 при монотерапии и 75 мг/м2 в комбинации с препаратами платины каждые 3 недели. При неэффективности комбинации с препаратами платины Виздок применяют в виде монотерапии.

При метастатическом раке яичников Виздок вводят в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели.

При местно-распространенном плоскоклеточном раке головы и шеи Виздок вводят в дозе 75 мг/м2. После инфузии доцетаксела в тот же день проводят инфузию цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 1 ч, с последующей инфузией 5-фторурацила в дозе 750 мг/м2/ в виде 24-часовой инфузии в течение 5 дней. Этот режим назначают 1 раз в 3 недели и повторяют до 4 циклов. После курсового проведения химиотерапии назначают лучевую терапию.

При метастатическом плоскоклеточном раке тканей головы и шеи Виздок вводят в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели.

При метастатическом гормонорезистентном раке предстательной железы Виздок вводят в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 недели. Преднизон или преднизолон назначают внутрь по 5 мг 2 длительно на весь период курсового лечения.

При метастатическом раке желудка, включая кардиальный отдел, Виздок вводят в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 недели. После инфузии Виздока в тот же день проводят инфузию цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 1-3 ч, с последующей инфузией 5-фторурацила в дозе 750 мг/м2/ в виде 24-часовой инфузии в течение 5 дней, начиная с момента окончания инфузии цисплатина.

Коррекция дозы

Виздок вводят при количестве нейтрофилов ≥1500/мкл. При падении числа нейтрофилов <500/мкл, которое наблюдалось более недели, или развитии фебрильной нейтропении, или развитии выраженных кожных реакций, или выраженной периферической невропатии во время терапии Виздоком дозу этого препарата для следующих введений следует снизить со 100 до 75 мг/м2 и/или с 75 до 60 мг/м2. Если подобные осложнения возникают и при применении Виздока в дозе 60 мг/м2, лечение следует прекратить.

Пациенты с операбельной формой рака молочной железы, получающие адъювантную терапию, при развитии фебрильной нейтропении должны получать Г-КСФ на всех последующих циклах. При сохранении фебрильной нейтропении необходимо уменьшить дозу Виздока до 60 мг/м2 и продолжить прием Г-КСФ. Если Г-КСФ не используется, до доза Виздока должна быть снижена с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. У пациентов со стоматитом 3 или 4 степени необходимо снижение дозы до 60 мг/м2.

При первом появлении токсичности 2 степени, которая сохраняется до времени проведения следующего цикла лечения доцетакселом/капецитабином, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы Виздока.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени или первым развитием токсичности 3 степени в любое время цикла терапии, лечение откладывают до снижения токсичности до 0-1 степени, затем применение Виздока возобновляется в дозе 55 мг/м2.

При любых последующих проявлениях токсичности или появлении любых видов токсичности 4 степени введение Виздока должно быть прекращено.

Коррекцию дозы капецитабина при его сочетании с Виздоком проводят согласно инструкции по применению капецитабина.

При комбинированной терапии немелкоклеточного рака легкого для пациентов, которые первоначально получают Виздок в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином или карбоплатином, у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле лечения снижалось до <25 000/мкл (с цисплатином) и до <75 000/мкл (с карбоплатином), или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с серьезными проявлениями негематологической токсичности доза доцетаксела в следующем цикле должна быть снижена до 65 мг/м2. При коррекции дозы цисплатина необходимо следовать инструкции по применению цисплатина.

При комбинации Виздока с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ) в случае развития фебрильной нейтропении или присоединения инфекции несмотря на применение Г-КСФ, дозу доцетаксела следует снизить до 60 мг/м2. При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано снизить дозу Виздока с 60 мг/м2 до 45 мг/м2. При развитии тромбоцитопении 4 степени дозу Виздока рекомендуется снизить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Последующие циклы с использованием Виздока возможны при количестве нейтрофилов > 1500/мкл крови и тромбоцитов > 100 000/мкл крови. При сохранении токсичности лечение следует прекратить.

Коррекцию дозы цисплатина проводят согласно инструкции по применению цисплатина.

Особые популяции

Для пациентов с нарушениями функции печени при уровнях АЛТ или АСТ, превышающих более чем в 1.5 раза ВГН, или уровне ЩФ, превышающем более чем в 2.5 раза ВГН, рекомендуемая доза составляет 75 мг/м2. У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ (>6 ВГН) применять Виздок не рекомендуется.

В настоящее время отсутствуют данные относительно применения доцетаксела в комбинации с другими лекарственными препаратами у больных с нарушениями функции печени.

Пожилые. С учетом анализа фармакокинетических данных какие-либо специальные инструкции по применению доцетаксела у пожилых пациентов отсутствуют. При комбинации с капецитабином у пациентов старше 60 лет рекомендуется снижение стартовой дозы капецитабина (в соответствии с инструкцией по применению капецитабина).

Правила приготовления и введения раствора

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/0.5 мл: реальное содержание во флаконе 24.4 мг/0.61 мл, что позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием "мертвого" пространства. Таким образом, избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 2 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 20 мг (доза, указанная на этикетке флакона).

Концентрат для приготовления раствора для инфузий по 80 мг/2 мл: реальное содержание во флаконе 94.4 мг/2.36 мл, что позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием "мертвого" пространства. Таким образом, избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 8 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 80 мг (доза указана на этикетке флакона).

Концентрат для приготовления инфузионного раствора для парентерального применения следует предварительно развести в прилагаемом растворителе.

Приготовление предварительно смешанного раствора Виздока (доцетаксел 10 мг/мл)

Перед разведением флаконы с препаратом и растворителем необходимо в течение 5 мин подержать при комнатной температуре.

Все содержимое флакона с растворителем набирается с помощью иглы в шприц (флакон размещается слегка под углом) и вводится во флакон с Виздоком.

Флакон с полученной смесью переворачивать в течение 45 сек (не встряхивать!) и оставить на 5 мин при комнатной температуре, после этого раствор проверяют на гомогенность и прозрачность (наличие пены даже через 5 мин является нормой).

Предварительно смешанный раствор рекомендуется использовать для приготовления раствора для инфузий непосредственно после его приготовления. Предварительно смешанный раствор Виздока может храниться в холодильнике (при температуре от + 2° до 8°С) или при комнатной температуре в течение 8 ч.

Приготовление раствора для инфузий

Необходимый объем предварительно смешанного раствора в соответствии с требуемой дозой вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида. Если требуемая доза Виздока превышает 200 мг, то следует использовать больший объем жидкости для инфузий, чтобы концентрация Визодка не была выше 0.74 мг/мл.

Необходимо перемешать содержимое мешка для инфузий или флакона. Полученный раствор следует использовать в течение 4 ч для в/в одночасовой инфузии при комнатной температуре и обычных условиях освещенности.

Предварительно смешанный раствор Виздока и раствор для инфузий необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка раствор следует уничтожать.

Виздок является противоопухолевым средством поэтому, как и в случаях с другими потенциально токсичными веществами, требует соблюдения осторожности при обращении с ним и во время приготовления ратсовров Виздока. Рекомендуется использование перчаток.

При контакте концентрата, заранее приготовленной смеси или инфузинного раствора Виздок с кожей, следует немедленно тщательно очистить кожу с мылом и водой. При попадании концентрата, заранее приготовленной смеси или инфузионного раствора Виздока на слизистые оболочки, следует немедленно тщательно промыть их водой.
Жоғары сезімталдық реакциясының алдын алу үшін, сондай-ақ сұйықтық іркілуін азайту мақсатында (қуық асты безінің обырымен науқастарды қоспағанда) барлық науқастарға Виздок енгізуге дейін, мысалы, доцатексел енгізуге дейін 1 күн бұрыннан бастап 3 күн бойы ішке қабылданатын дексаметазонмен 16 мг/тәулік дозада (тәулігіне 2 рет 8 мг) премедикация жүргізіледі.

Преднизонмен немесе преднизолонмен қатарлас ем алған қуық асты безінің обырымен науқастарда Виздок енгізу басталғанша 12, 3 және 1 сағат бұрын дексаметазонмен 8 мг дозада премедикация жүргізіледі.

Гемотологиялық асқынулардың даму қаупін азайту үшін гранулоцитарлы колониестимуляциялау факторын (Г-КСФ) алдын алу мақсатында енгізу ұсынылады.

Виздок әр 3 апта сайын бір сағаттық к/і инфузия түрінде енгізіледі.

Сүт безі обырының операция жасалатын түрімен науқастарды адъювантты емдеуде ұсынылатын Виздок дозасы әр 3 апта сайын доксорубицин (50 мг/м2) және циклофосфамид (500 мг/м2) енгізуден кейін 1 сағаттан соң 75 мг/м2 құрайды. Барлығы 6 цикл.

Монотерапия кезінде Виздок әр 3 аптада 100 мг/м2 дозада енгізіледі. Доксорубицинмен (50 мг/м2) немесе капецитабинмен біріктіргенде (2 апта бойы артынан апталық үзіліспен тәулігіне 2 рет ішке қабылданатын 1250 мг/м2) доцатексел әр 3 аптада 75 мг/м2 дозада енгізіледі.

Трастузумабпен біріктірілгенде ұсынылатын Виздок дозасы әр 3 аптада 100 мг/м2 құрайды. Трастузумаб дозалары мен енгізу тәсілдері трастузумаб қолдану жөніндегі нұсқаулықпен белгіленеді.

Ұсақ жасушалы емес өкпе обырында Виздок монотерапияда 75 мг/м2 және платина препараттарымен біріктіріліп әр 3 аптада 75 мг/м2 дозада енгізіледі. Платина препараттарымен біріктіру тиімсіз болғанда Виздок монотерапия түрінде қолданылады.

Аналық бездердің метастаздық обырында Виздок монотерапияда әр 3 аптада 100 мг/м2 дозада енгізіледі.

Бас пен мойынның жергілікті жайылған жалпақ жасушалы обырында Виздок 75 мг/м2 дозада енгізіледі. Доцатексел инфузиясынан кейін сол күні 1 сағат бойы 75 мг/м2 дозада цисплатин инфузиясы жасалып, кейіннен 5 күн бойы 24 сағаттық инфузия түрінде 750 мг/м2/тәулік дозада 5-фторурацил инфузиясына ұласады. Бұл режим 3 аптада 1 рет тағайындалады және 4 циклға дейін қайталанады. Химиялық ем курсын өткізгеннен кейін сәулемен емдеу тағайындалады.

Бас пен мойын тіндерінің метастаздық жалпақ жасушалы обырында Виздок әр 3 аптада 100 мг/м2 дозада енгізіледі.

Қуық асты безінің метастаздық гормонға төзімді обырында Виздок 3 аптада 1 рет 75 мг/м2 дозада енгізіледі. Преднизон немесе преднизолон курстық емдеудің бүкіл кезеңінде ұзақ уақыт тәулігіне 2 рет 5 мг ішке қабылдауға тағайындалады.

Кардиальді бөлікті қоса, асқазанның метастаздық обырында Виздок 3 аптада 1 рет 75 мг/м2 дозада енгізіледі. Виздок инфузиясынан кейін сол күні 1-3 сағат бойы 75 мг/м2 дозада цисплатин инфузиясы жасалып, кейіннен цисплатин инфузиясы аяқталған сәттен бастап 5 күн бойы 24 сағаттық инфузия түрінде 750 мг/м2/тәулік дозада 5-фторурацил инфузиясына ұласады.

Дозаны түзету

Виздок нейтрофильдер саны ≥1500/мкл болғанда енгізіледі. Виздокпен емдеу кезінде бір аптадан аса байқалған нейтрофильдер саны <500/мкл азайып кеткенде немесе фебрильді нейтропения дамығанда немесе айқын тері реакциялары немесе айқын шеткергі невропатия дамығанда келесі енгізулер үшін осы препарат дозасын 100-ден 75 мг/м2 дейін және/немесе 75-тен 60 мг/м2 дейін азайту керек. Егер осындай асқынулар 60 мг/м2 дозада Виздок қолдану кезінде де пайда болса, емдеуді тоқтату керек.

Адъювантты ем алатын сүт безі обырының операция жасалатын түріне шалдыққан емделушілер фебрильді нейтропения дамығанда кейінгі циклдардың бәрінде Г-КСФ алуы тиіс. Фебрильді нейтропения сақталғанда Виздок дозасын 60 мг/м2 дейін азайтып, Г-КСФ қабылдауды жалғастыру қажет. Егер Г-КСФ пайдаланылмаса, Виздок дозасы 75 мг/м2-ден 60 мг/м2 дейін азайтылуы тиіс. 3 немесе 4 дәрежелі стоматиті бар емделушілерде дозаны 60 мг/м2 дейін азайту қажет.

Доцатексел/капецитабинмен емдеудің келесі циклы жүргізілетін уақытқа дейін сақталатын 2-ші дәрежелі уыттылық алғаш білінгенде келесі емдеу циклын уыттылық 0-1 дәрежеге дейін төмендегенше кейінге қалдыруға болады, бұл орайда келесі емдеу циклы кезінде Виздоктың 100% бастапқы дозасы енгізіледі.

2-ші дәрежелі уыттылық қайта дамыған немесе 3-ші дәрежелі уыттылық алғаш дамыған емделушілерде емдеу циклының кез келген уақытында уыттылық 0-1 дәрежеге дейін төмендегенше емдеуді кейінге қалдырады, артынан Виздок қолдану 55 мг/м2 дозада жаңғыртылады.

Уыттылықтың кез-келген кейінгі көріністерінде немесе 4-ші дәрежелі уыттылықтың кез-келген түрлері пайда болғанда Виздок енгізу тоқтатылуы тиіс.

Капецитабин дозасын түзету ол Виздокпен үйлестірілгенде капецитабин қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сай жүргізіледі.

Ұсақ жасушалы емес өкпе обырының біріктірілген емінде бастапқыда цисплатинмен немесе карбоплатинмен біріктірілген 75 мг/м2 дозада Виздок алатын, алдыңғы емдеу циклында тромбоциттер саны < 25 000/мкл (цисплатинмен) дейін және < 75 000/мкл дейін (карбоплатинмен) азайған емделушілерде немесе фебрильді нейтропения дамыған емделушілерде немесе гематологиялық емес уыттанудың күрделі көріністері бар емделушілерде келесі циклда доцатексел дозасы 65 мг/м2 дейін азайтылуы тиіс. Цисплатин дозасын түзеткенде цисплатин қолдану жөніндегі нұсқаулықты қадағалау қажет.

Виздок цисплатинмен және 5-фторурацилмен (5-ФУ) біріктірілгенде фебрильді нейтропения дамыған немесе Г-КСФ қолдануға қарамастан жұқпа қосылған жағдайда доцатексел дозасын 60 мг/м2 дейін азайту керек. Асқынған нейтропения көріністері кейіннен дамығанда Виздок дозасын 60 мг/м2-ден 45 мг/м2 дейін азайту ұсынылған. 4-ші дәрежелі тромбоцитопения дамығанда Виздок дозасын 75 мг/м2-ден 60 мг/м2 дейін азайту ұсынылады. Қандағы нейтрофильдердің > 1500/мкл және қандағы тромбоциттердің > 100 000/мкл саны тұсында Виздок пайдаланылатын кейінгі циклдар болуы мүмкін. Уыттылық сақталғанда емдеуді тоқтату керек.

Цисплатин дозасы түзетілгенде цисплатин қолдану жөніндегі нұсқаулықты қадағалау қажет.

Ерекше қауымдар

Бауыр қызметі бұзылған емделушілер үшін ЖҚШ-нен 1.5 еседен көп асып кететін АЛТ немесе АСТ деңгейлерінде немесе ЖҚШ-нен 2.5 еседен көп асып кететін СФ деңгейінде ұсынылатын доза 75 мг/м2 құрайды. Билирубин деңгейі жоғарылаған және/немесе СФ деңгейінің (ЖҚШ > 6) артуына ұласатын АЛТ немесе АСТ белсенділігі жоғары (ЖҚШ (> 3.5) науқастарда Виздок қолдану ұсынылмайды.

Қазіргі уақытта бауыр қызметі бұзылған науқастарда басқа дәрілік препараттармен біріктірілген доцатексел қолдануға қатысты деректер жоқ.

Егде жастағылар. Фармакокинетикалық деректер талдауын есепке алғанда, егде жастағы емделушілерде доцатексел қолдануға қатысты қандай да бір арнайы деректер жоқ. Капецитабинмен біріктірілгенде 60 жастан асқан емделушілерде капецитабиннің старттық дозасын (капецитабин қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес) азайту ұсынылады.

Ерітінді дайындау және енгізу ережелері

20 мг/0.5 мл инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентрат: құтыдағы нақты құрамы 24.4 мг/0.61 мл, бұл алдын ала араластырылған ерітінді әзірлегенде көпіршуіне, құты қабырғаларына адгезиялануына және «өлі» кеңістік болуына орай сұйықтықтың жоғалған орнын толтыруға мүмкіндік береді. Осылайша, құтыдағы препараттың артық мөлшері оның ішіндегісін қоса берілген еріткішпен сұйылтқан соң алдын ала жинап алған аралас ерітіндіні әзірлегенде ең аз көлемі құрамында 10 мг/мл доцетаксел бар 2 мл мөлшер құрауына кепілдік береді, бұл 20 мг-ге (құты заттаңбасында көрсетілген доза) сәйкес.

80 мг/2 мл инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентрат: құтыдағы нақты құрамы 94.4 мг/2.36 мл, бұл алдын ала араластырылған ерітінді әзірлегенде көпіршуіне, құты қабырғаларына адгезиялануына және «өлі» кеңістік болуына орай сұйықтықтың жоғалған орнын толтыруға мүмкіндік береді. Осылайша, құтыдағы препараттың артық мөлшері оның ішіндегісін қоса берілген еріткішпен сұйылтқан соң алдын ала жинап алған аралас ерітіндінің ең аз көлемі құрамында 10 мг/мл доцетаксел бар 8 мл мөлшер құрайтынын кепілдейді, бұл 80 мг-ге (доза құты заттаңбасында көрсетілген) сәйкес.

Парентеральді қолдану үшін инфузиялық ерітінді дайындауға арналған концентратты қоса берілген еріткіште алдын ала сұйылту керек.

Алдын ала араластырылған Виздок ерітіндісін (10 мг/мл доцетаксел) дайындау

Сұйылтар алдында препарат пен еріткіш бар құтыларды бөлме температурасында 5 минуттай ұстау қажет.

Еріткіш бар құтының ішіндегісін түгел (құты сәл бұрыштап ұсталады) инемен еккішке жинап алады және Виздок бар құтыға енгізіледі.

Алынған қоспа бар құтыны 45 секундтай аударып-төңкеріп (сілкімеу керек!), бөлме температурасында 5 минутқа қалдырады, содан кейін ерітіндінің гомогенділігін және мөлдірлігін тексереді (5 минут өткен соң да көпіршік болуы қалыпты саналады).

Алдын ала араластырылған ерітіндіні ол әзірленгеннен кейін дереу инфузияға арналған ерітінді дайындау үшін пайдалану ұсынылады. Алдын ала араластырылған Виздок ерітіндісін тоңазытқышта (+ 2°-ден 8°С-ге дейінгі температурада) немесе бөлме температурасында 8 сағат бойы сақтауға болады.

Инфузияға арналған ерітінді дайындау

Алдын ала араластырылған ерітіндінің қажетті көлемі талап етілетін дозаға сәйкес құрамында 250 мл 5% декстроза ерітіндісі немесе 0.9% натрий хлориді ерітіндісі бар инфузияға арналған қапшыққа немесе құтыға енгізіледі. Егер қажетті Виздок дозасы 200 мг-ден асып кетсе, Виздок концентрациясы 0.74 мг/мл-ден жоғары болмайтындай инфузияға арналған сұйықтықтың үлкен көлемін пайдалану керек.

Инфузияға арналған қапшықтың немесе құтының ішіндегісін араластыру қажет. Бір сағаттық к/і инфузия үшін алынған ерітіндіні бөлме температурасында және әдеттегі жарықтану жағдайларында 4 сағат ішінде пайдалану керек.

Алдын ала араластырылған Виздок ерітіндісі мен инфузияға арналған ерітіндіні енгізер алдында қарап тексеру қажет; шөгіндісі болса, ерітіндіні жойып жіберген жөн.

Виздок - ісікке қарсы қолданылатын дәрі, сондықтан басқа уыттылығы зор заттармен болған жағдайлардағы сияқты, онымен жұмыс істегенде және Виздок ерітінділерін әзірлегенде сақтық шарасын қадағалау керек. Қолғаптар пайдалануға кеңес беріледі.

Виздок концентраты, алдын ала дайындалған қоспасы немесе инфузиялық ерітіндісі теріге тигенде дереу теріні сабынмен және сумен мұқият тазарту керек. Виздок концентраты, алдын ала дайындалған қоспасы немесе инфузиялық ерітіндісі шырышты қабықтарға түсіп кеткенде дереу оларды сумен мұқият жуып-шайған жөн.

Взаимодействие с лекарствами

Испытания in vitro показали, что метаболизм Доцетаксела может изменяться под воздействием одновременно принимаемых соединений, индуцирующих, ингибирующих цитохром Р450-3А или метаболизирующихся посредством цитохрома Р450-3А (и таким образом способных компетитивным путём подавлять этот энзим), таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. Вследствие этого следует проявлять осмотрительность при одновременном лечении этими препаратами, так как между ними возможны существенные взаимодействия.

Доцетаксел очень хорошо связывается с белками (> 95%). Несмотря на отсутствие официальных исследований взаимодействия доцетаксела с одновременно назначаемыми лекарственными средствами in vivo, взаимодействия in vitro с препаратами, образующими прочную связь с белками, такими как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол и вальпроат натрия), не влияли на связь Доцетаксела с белками. Кроме того, дексаметазон не влияет на связь доцетаксела с белками. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина.

Фармакокинетика Доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их одновременном назначении. Ограниченные данные единственного неконтролированного исследования указывают на взаимодействие между Доцетакселом и карбоплатином. При комбинированном назначении с Доцетакселом клиренс карбоплатина был на 50% выше, чем ранее зарегистрированный клиренс при монотерапии карбоплатином.

Фармакокинетику Доцетаксела в присутствии преднизона изучали на больных с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется посредством СУР3А4; преднизон, как известно, индуцирует СУР3А4. Статистически значимых эффектов преднизона на фармакокинетику Доцетаксела не наблюдали.

Доцетаксел следует вводить с осторожностью больным, одновременно получающим сильные ингибиторы СУР3А4 (т.е. ингибиторы протеаз, подобные ритонавиру, азольные противогрибковые средства, подобные кетоконазолу или итраконазолу). Исследование лекарственных взаимодействий, проведённое с участием больных, получавших кетоконазол и доцетаксел, показало, что кетоконазол существенно, на половину снизил клиренс доцетаксела, видимо, потому что в метаболизме доцетаксела участвует СУР3А4 в качестве основного (единственного) пути метаболизма. Возможно снижение толерантности доцетаксела даже при низких дозах.
Іn vitro сынақтары Доцетаксел метаболизмінің циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин және тролеандомицин сияқты P450-3А цитохромы арқылы метаболизденетін (осылайша, осы энзимді компететивті жолмен бәсеңдетуге қабілетті) немесе P450-3А цитохромының индукциялаушы, тежегіш бір мезгілде қабылданатын қосылымдарының әсер етуімен өзгеруі мүмкін екенін көрсетті. Осыған орай, олардың арасында елеулі өзара әрекеттесу болуы мүмкін екендіктен, осындай препараттармен бір мезгілде емдегенде сергектік танытқан дұрыс. Доцетаксел ақуыздармен өте жақсы байланысады (> 95 %). Доцетакселдің бір мезгілде тағайындалатын дәрілік заттармен өзара әрекеттесуін іn vivo ресми зерттеулер болмауына қарамастан, эритромицин, дифингидрамин, пропроналол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол және натрий валпроаты сияқты ақуыздармен берік байланыс түзетін препараттармен іn vitro өзара әрекеттесулері Доцетакселдің ақуыздармен байланысына ықпал етпеген. Бұдан басқа, дексаметазон доцетакселдің ақуыздармен байланысуына әсер етпейді. Доцетаксел дигитоксин байланысуына ықпал етпейді.

Доцетаксел, доксорубицин және циклофосфамид фармакокинетикасы оларды бір мезгілде тағайындағанда өзгермеген. Бір ғана бақыланбаған зерттеудің шектеулі деректері Доцетаксел мен карбоплатин арасында өзара әрекеттесу барын көрсетеді. Доцетакселмен біріктіріп тағайындағанда карбоплатин клиренсі, карбоплатинмен монотерапия кезінде бұрын тіркелген клиренстен 50% жоғары болды.

Доцетаксел фармакокинетикасы преднизонның қатысуымен қуық асты безінің метастаздық обырымен науқастарда зерттелді. Доцетаксел СУР3А4 арқылы метаболизденеді; преднизон, белгілі болғандай, СУР3А4 индукциялайды. Доцетаксел фармакокинетикасына преднизонның статистикалық тұрғыда мәнді әсерлері байқалмаған.

Доцетакселді СУР3А4 күшті тежегіштерін (яғни, ритонавир сияқты протеаза тежегіштері, кетоконазол немесе итраконазол сияқты зеңге қарсы азольді дәрілер) бір мезгілде алатын науқастарға абайлап енгізген жөн. Кетоконазол мен доцетаксел алған науқастардың қатысуымен жүргізілген дәрілік өзара әрекеттесулерін зерттеу кетоконазолдың доцетаксел клиренсін жартылай едәуір төмендеткенін көрсетті, демек, өйткені доцетаксел метаболизміне СУР3А4 негізгі (жалғыз) метаболизм жолы ретінде қатысады. Тіпті төмен дозаларда да доцетаксел төзімділігі төмендеуі мүмкін.

Передозировка виздком в порошке

Симптомы: Первыми признаками передозировки является миелосупресия, нейропатия, мукозит.

Лечение: Специфического антидота нет. В случае передозировки пациенты должны быть переведены в отделение интенсивной терапии.
Симптомдары: артық дозаланудың алғашқы белгілері - миелосупрессия, нейтропения, мукозит.

Емі: Арнайы у қайтарғысы жоқ. Артық дозаланған жағдайда емделушілер қарқынды емдеу бөліміне ауыстырылуы тиіс.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Кинетика доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трёхкомпартаментной фармакокинетической модели с периодами полувыведения в фазах α, β и γ, равных, соответственно, 4 мин., 36 мин. и 11,1 часа. Последняя фаза обусловлена, отчасти, относительно медленным выведением доцетаксела из периферического компартамента.

После введения 100 мг/м2 дозы в одночасовой инфузии была достигнута средняя максимальная концентрация в плазме, равная 3,7 мкг/мл, с соответствующей площадью под кривой (АUС), равной 4,6 ч.мкг/мл. Средние показатели общего клиренса и объёма распределения в стадии насыщения составляли, соответственно, 21 л/ч/м2 и 113 л. Межиндивидуальная вариабельность в показателе общего клиренса составляла около 50%. Более 95% доцетаксела вступает в связь с белками плазмы.

После окисления терт-бутил-эфирной группы посредством цитохрома Р450 доцетаксел в течение 7 дней выводился с мочой и каловыми с массами, в которых обнаруживалось, соответственно, 6% и 75% введённой радиоактивности (14С-доцетаксел). Около 80% радиоактивности, обнаруженной в каловых массах, были выделены в первые 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита и 3 второстепенных неактивных метаболитов, а также в виде очень малых количеств неизменённого лекарственного вещества.

Фармакокинетика доцетаксела не зависела от возраста и пола пациента. У небольшого числа больных с показателями клинических лабораторных анализов, указывавших на нарушение функции печени лёгкой или средней степеней тяжести (АЛТ, АСТ ≥ 1,5 верхнего предела нормы при уровне щелочной фосфатазы в ≥ 2,5 верхнего предела нормы), общий клиренс был снижен в среднем на 27%. Клиренс доцетаксела не менялся при задержке жидкости лёгкой или средней степени тяжести, данных о больных с тяжёлой формой задержки жидкости нет.

При назначении в комбинации доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменный уровень доксорубицинола (метаболит доксорубицина). Фармакокинетические параметры доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном назначении.

Отсутствует воздействие капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Сmах и АUС) и отсутствует воздействие доцетаксела на фармакокинетику важного метаболита капецитабина 5`-ДФУР (5`-DFUR).

Клиренс доцетаксела при применении в комбинированной терапии с цисплатином аналогичен клиренсу, наблюдавшемуся при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, введённого вскоре после инфузии доцетаксела аналогичен профилю наблюдаемому при монотерапии цисплатином.

Комбинированное назначение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила больным с солидными опухолями не влияет на фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.

Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела, назначаемого вместе со стандартной премедикацией дексаметазоном не обнаружено.
Доцетаксел кинетикасы дозаға байланысты емес, тиісінше, 4 минут, 36 минут және 11,1 сағатқа тең α, β және γ фазаларындағы жартылай шығарылу кезеңдері бар үш компартаментті фармакокинетикалық үлгіге сәйкес келеді. Соңғы фазасы, ішінара, доцетакселдің шеткергі компартаменттен баяу шығарылуына қатысты жүзеге асады.

Бір сағаттық инфузиямен 100 мг/м2 дозаны енгізгеннен кейін 4,6 сағ.мкг/мл тең қисық астындағы ауданына (AUC) сәйкес келетін плазмадағы 3,7 мкг/мл тең орташа ең жоғары концентрациясына жетті. Жалпы клиренсінің орташа көрсеткіштері және қанығу сатысындағы таралу көлемі, тиісінше, 21 л/сағ./м2 және 113 л құрайды. Жалпы клиренс орташа көрсеткішіндегі жекеше аралық ауытқу 50% жуық құрады. 95%-дан астам доцетаксел плазма ақуыздарымен байланысқа түседі.

Р450 цитохромы арқылы терт-бутил-эфир тобының тотығуынан кейін доцетаксел 7 күн ішінде несеппен және нәжіспен шығарылды, тиісінше, олардан 6% және 75% енгізілген радиобелсенділік (14С-доцетаксел) табылды. Нәжістерден табылған 80% жуық радиобелсенділігі бір негізгі белсенді емес метаболит және 3 қосалқы белсенді емес метаболит, сондай-ақ өзгермеген дәрілік заттың өте аз мөлшері түрінде алғашқы 48 сағатта бөлініп шықты.

Доцетаксел фармакокинетикасы емделушінің жасы мен жынысына тәуелді болмайды. Ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі бауыр қызметінің бұзылуын (сілтілік фосфатазаның жоғарғы қалып шегінен ≥ 2,5 деңгейі тұсында жоғарғы қалып шегінен ≥ 1,5 АЛТ, АСТ) көрсететін клиникалық зертханалық талдаулардың көрсеткіштері бар науқастардың шағын санында жалпы клиренс орташа 27% төмендеген. Доцетаксел клиренсі ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі сұйықтық іркілісінде өзгермеген, сұйықтық іркілуінің ауыр түріне шалдыққан науқастар туралы деректер жоқ.

Біріктіріліп тағайындалғанда доцетаксел доксорубицин клиренсіне және доксорубицинолдың плазмалық деңгейіне (доксорубицин метаболиті) ықпал етпейді. Доцетаксел, доксорубицин және циклофосфамид фармакокинетикалық параметрлері олар бір мезгілде тағайындалған кезде өзгермеген.

Капецитабиннің доцетаксел фармакокинетикасына (Сmах және АUС) әсері болмайды және доцетакселдің капецитабиннің маңызды метаболиті 5`-ДФУР 5`-DFUR) фармакокинетикасына әсері болмайды.

Доцетаксел клиренсі цисплатинмен біріктірілген емде қолданғанда монотерапия кезінде байқалған клиренсіне ұқсас. Доцетаксел инфузиясынан кейін дереу енгізілген цисплатиннің фармакокинетикалық бейіні цисплатинмен монотерапиясы тұсында байқалған бейініне ұқсас.

Ауқымды ісіктері бар науқастарға доцетаксел, цисплатин және 5-фторурацилді біріктіріп тағайындау осы дәрілік препараттардың бірде-бірінің фармакокинетикасына ықпал етпейді.

Дексаметазонмен стандартты премедикациямен бірге тағайындалған доцетаксел фармакокинетикасына преднизонның ықпал етуі болмаған.

Фармакодинамика

Противоопухолевый цитостатический препарат растительного происхождения из группы таксоидов. Активное вещество препарата - доцетаксел - накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что приводит к нарушению фазы митоза и межфазных процессов в опухолевых клетках. Доцетаксел долго сохраняется в клетках, где достигаются его высокие концентрации. Доцетаксел активен в отношении некоторых (но не всех) клеток, продуцирующих в избыточном количестве P-гликопротеин, который кодируется геном множественной устойчивости. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.
Таксоидтар тобына жататын өсімдік текті ісікке қарсы цитостатиктік препарат. Препараттың белсенді заты – доцетаксел - тубулинді ұсақ түтікшелерде жинақтап, олардың ыдырауын тежейді, бұл митоз фазасының және ісік жасушаларындағы фазалар арасындағы үдерістердің бұзылуына әкеледі. Доцетаксел жасушаларда ұзақ сақталады, онда жоғары концентрацияларға жетеді. Доцетаксел көп есе төзімді генмен кодталатын P-гликопротеинді шамадан тыс мөлшерде өндіретін кейбір (бірақ бәріне емес) жасушаларға қатысты белсенді. Іn vivo доцетаксел тышқанның ісіктері мен адамның қайта енгізілетін ісік жасушаларына қатысты кең ауқымды белсенділікке ие.

Упаковка и форма выпуска

По 0.5 мл , 2 мл или 3 мл препарата во флаконы. По 1.5 мл, 6 мл или 9 мл растворителя во флаконы. Один флакон препарата и один флакон растворителя вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную коробку.
Құтыларда 0.5 мл, 2 мл немесе 3 мл препараттан. Құтыларда 1.5 мл, 6 мл немесе 9 мл еріткіштен. Препараттың бір құтысы және еріткіштің бір құтысы медицинада қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапқа салынады.